跳动的多样性

长散在核重复序列(LINE,Long interspersed nuclear element)本身就是一种很令人惊奇的序列。根据wikipedia, 人类基因组中有大约900000个拷贝，占全基因组的21%。但如此众多的序列对真核生物的生存却没有重要的作用，事实上LINE是一种反转录转座子，它们在基因组中跳来跳去，更像是寄生在基因组中的病毒。

可以想见，LINE如果插入到coding sequences或regulatory sequences中，会引起失活突变. 大多数情况下应该是有害的,所以真核生物进化出一系列机制去抑制LINE的转座活性，主要是DNA的甲基化从而限制LINE的转录。先前研究发现，在生殖细胞和早期胚胎发育中，有短时间的全基因组范围的脱甲基化，使得LINE在生殖细胞和早期发育细胞中活跃起来，从而导致LINE的拷贝数增多，这也是为什么人基因组中有如此之多LINE的原因。而在成熟的体细胞中，包括心脏，肝脏等各类器官，LINE的活性是被抑制的。有意思的是，最近发表在nature的一篇文章中，作者发现在神经前体细胞（neural progenitor cells, NPC)中，LINE具有转座活性！

Nature 文章：
Confal NG etc, L1 retrotransposition in human neural progenitor cells, Nature, 2009 Aug 27;460(7259):1127-31. Epub 2009 Aug 5.

这篇文章还附有一篇 news & views:
Martin SL etc, Developmental Biology: the jumping gene roulette, Nature, 2009 Aug 27;460(7259):1087-8.

作者的工作量是很可观的。为了证明LINE确实在NPC中转座而不是实验中的假象，作者尝试了三种NPC细胞系。不仅检测了LINE的数量，表达量，还通过bisulfate测序发现LINE的甲基化程度有所降低。并且还从胚胎干细胞诱导NPC,再进行实验。当然这些都是in vitro的结果，作者又进一步设计一种高灵敏的qPCR,发现在同一个人中, neuron里比肝、皮肤细胞中有更多的LINE拷贝！

这就涉及到一个十分令人好奇的问题。大脑中neuron的多样性是非常可观的，人neuron的数量级是1e11,神经突触更多，数量级是1e15。 至今仍不清楚如此惊人的多样性是如何产生的。如果LINE在NPC中活跃跳动，它们和neuron的多样性是否有关呢？作者在文中提到，他们发现LINE插入的位置大多在基因的100K距离之内。对于3G的人类基因组而言，100k应该算近邻了，有些intron都比100k长，那么LINE很有可能影响这些基因的功能。那么是怎样影响的呢？这有待将来的研究了，一个困难可能是这种影响很可能是微效的或者随机的（因为转座的随机性），因此反向遗传学可能没有太大的用武之地。

那么群体遗传学的方法呢？随着测序技术的迅速发展，测序成本正在指数递减。也许将来相当数量的人脑DNA可以被测序，再进行比较分析。这涉及到如何把表型差异与序列差异（在这里是LINE的数量与位置）联系起来,可能不是简单的事，因为即使它们co-occur, 并不表明它们有因果联系。



Coufal, N., Garcia-Perez, J., Peng, G., Yeo, G., Mu, Y., Lovci, M., Morell, M., O’Shea, K., Moran, J., & Gage, F. (2009). L1 retrotransposition in human neural progenitor cells Nature, 460 (7259), 1127-1131 DOI: 10.1038/nature08248